-->
-->
-->
-->
-->
Candesartan cilexetil
berbentuk serbuk putih dengan berat molekul 610,67. Praktis tidak larut dalam
air dan sedikit larut dalam metanol. Candesartan cilexetil merupakan campuran
racemat yang mempunyai satu pusat khiral pada grup cyclohexyloxycarbonyloxy
ethyl ester. Setelah pemberian oral candesartan cilexetil mengalami
hidrolisis pada sambungan ester menjadi bentuk aktif candesartan yang akhiral.
Mekanisme
Kerja
Candesartan termasuk
kelompok Angisotensin Reseptor Bloker (ARB). ARB merupakan kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Angiostensin Iidibentuk dari angiostensin I melalui reaksi yang dikatalis oleh angiostensin converting enzyme (ACE, kinase II). Angiotensin II berfungsi sebagai hormon yang meningkatkan tekanan darah dan volume darah dalam beberapa cara. Sebagai contoh, angiotensin II menaikkan tekanan dengan cara menyempitkan arteriola, menurunkan aliran darah ke banyak kapiler, termasuk kapiler ginjal. Angiotensin II merangsang tubula proksimal nefron untuk menyerap kembali NaCl dan air. Hal tersebut akan mengurangi jumlah garam dan air yang diekskresikan dalam urin dan akibatnya adalah peningkatan volume darah dan tekanan darah (Campbell, et al. 2004).
kelompok Angisotensin Reseptor Bloker (ARB). ARB merupakan kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Angiostensin Iidibentuk dari angiostensin I melalui reaksi yang dikatalis oleh angiostensin converting enzyme (ACE, kinase II). Angiotensin II berfungsi sebagai hormon yang meningkatkan tekanan darah dan volume darah dalam beberapa cara. Sebagai contoh, angiotensin II menaikkan tekanan dengan cara menyempitkan arteriola, menurunkan aliran darah ke banyak kapiler, termasuk kapiler ginjal. Angiotensin II merangsang tubula proksimal nefron untuk menyerap kembali NaCl dan air. Hal tersebut akan mengurangi jumlah garam dan air yang diekskresikan dalam urin dan akibatnya adalah peningkatan volume darah dan tekanan darah (Campbell, et al. 2004).
Pengaruh lain angiotensin II adalah perangsangan kelenjar adrenal, yaitu
organ yang terletak diatas ginjal, yang membebaskan hormon aldosteron. Hormon aldosteron
bekerja pada tubula distal nefron, yang membuat tubula tersebut menyerap
kembali lebih banyak ion natrium (Na+) dan air, serta meningkatkan
volume dan tekanan darah (Campbell, et al. 2004). Bertambahnya cairan
dalam sirkulasi bisa menyebabkan meningkatnya tekanan darah.
Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu
kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1.
Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada reseptor
AT1, yang secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan vasopressin,
dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada
penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan
(misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja
di reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada
akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan
pada reseptor AT1.
Blokade reseptor angiostensin II menghambat umpan balik negatif
angiostensin II terhadap sekresi renin, tetapi menyebabkan meningkatnya
aktivitas renin plasma dan jumlah angiostensin II dalam sirkulasi tidak menghambat
aktivitas candesartan terhadap tekanan darah.
FARMAKOKINETIK
Absorpsi: Setelah pemberian
oral, bioavailabilitas candesartan adalah sebesar
15% hingga 40%. Setelah
konsumsi tablet, konsentrasi serum puncak (Cmax) tercapai setelah 3-4 jam.
Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas candesartan setelah pemberian
candesartan.
Distribusi:
Volume distribusi candesartan adalah 0,13
L / kg. Candesartan
sangat terikat pada protein plasma
(> 99%). Pasien diabetic
nefropati dengan proteinuria, dan mengalami penurunan kadar protein plasma,
beresiko efek toksik apabila diberikan dengan dosis tinggi.
Metabolisme: Candesartan dengan cepat dan lengkap diaktifasi melalui hidrolisis ester selama absorpsi
dari saluran pencernaan. Candesartan mengalami
metabolisme minor
di hati oleh O-deethylation
menjadi bentuk metabolit tidak aktif. Penelitian
secara in vitro menunjukkan bahwa sitokrom P450 isoenzim
CYP 2C9 terlibat
dalam biotransformasi candesartan
menjadi metabolit tidak aktif.
Ekskresi:
Total klirens plasma candesartan adalah 0,37 mL / menit
/ kg, dengan klirens
ginjal 0,19 mL / menit / kg. Candesartan terutama
diekskresikan tidak berubah dalam urin dan feses (melalui
empedu). Ekskresi renal candesartan
menurun seiring dengan menurunnya fungsi ginjal. Hal ini menyebabkan
perpanjangan waktu paruh obat.
Karena
ARB dapat meningkatkan konsentrasi kalium dalam
darah, menggabungkan candesartan dengan
obat lain yang dapat meningkatkan
konsentrasi kalium dalam darah,
seperti hydrodiuril (Dyazide), spironolakton (aldactone), dan suplemen kalium, dapat menyebabkan peningkatan berbahaya pada kalium darah.
Menggabungkan candesartan atau ARB
lain dengan obat anti-inflammatory
drugs (NSAID) pada pasien yang sudah
lanjut usia, volume cairan kurang (termasuk yang pada terapi diuretik), atau dengan fungsi ginjal yang buruk dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal,
termasuk gagal ginjal. Efek ini biasanya reversibel
Farmakokinetik pada Populasi
khusus
Dewasa
Candesartan cilextil secara cepat
dan lengkap diaktifkan secara biologi melalui hidrolisis ester selama absorbsi
di saluran gastrointestinal. Candesartan terutama dieksresikan di urin dan
feses. Candesartan mengalami metabolime hepatic oleh O-deethylation menjadi
metabolit yang tidak aktif. Waktu paruh candesartan adalah sekitar 9 jam.
Setelah pemberian tunggal dan berulang, farmakokinetik candesartan berbentuk
linier dan untuk dosis oral sampai 32 mg candesartan cilexetil. Candesartan dan
metabolit yang tidak aktif tidak terakumulasi dalam serum ketika diberikan
dosis satu kali sehari berulang.
Bioavailabilitas candesartan
diperkirakan 15%. Setelah pemberian tablet, konsentrasi puncak (Cmax) dicapai
setelah 3 sampai 4 jam. Makanan dengan kandungan lemak yang tinggi tidak
mempengaruhi bioavailabilitas candesartan setelah pemberian candesartan cilextil.
Pediatrics
Pada anak-anak umur 1-17 tahun,
kadar plasma lebih tinggi 10 kali lipat lebih tinggi pada puncaknya (tepatnya 4
jam) dibandingkan 24 jam setelah dosis tunggal diberikan. Anak-anak umur 1
sampai kurang dari 6 tahun, diberikan 0.2 mg/kg sama dengan pemberian dosis
dewasa 8 mg. anak yang lebih dari 6 tahun diberikan dosis yang sama dengan
dewasa.
Farmakokinetik (Cmax dan AUC) tidak
dimodifikasi oleh usia, jenis kelamin atau berat badan. Farmakokinetik
Candesartan cilixetil belum diteliti pada pasien pediatric yang usianya kurang dari
1 tahun.
RAA memiliki peranan penting dalam
perkembangan ginjal, RAA menyebabkan perkembangan ginjal abnormal pada mencit
yang sangat muda. Anak-anak yang kurang dari 1 tahun tidak boleh menerima
candesartan. Pemberian obat-obat yang bekerja secara langsung pada RAA dapat
merubah perkembangan ginjal normal.
Geriatric and Sex
Farmakokinetik candesartan telah
diteliti pada geriatric (lebih dari 65 tahun) pada kedua jenis kelamin.
Konsentrasi plasma candesartan lebih tinggi pada lanjut usia (koncentrasi
maksimal sekitar 50% lebih tinggi, dan AUC 80% lebih tinggi) dibandingkan
dengan subjek yang lebih muda yang diberikan dosis yang sama. Farmakokinetik
berbentuk linier pada lanjut usia, dan candesartan dan metabolit inaktifnya
tidak terakumulasi di serum pada subjek ini walaupun pada pemberian berulang
satu kali sehari. Penyesuaian dosis awal tidak diperlukan. Tidak ada perbedaan
farmakokinetik candesartan antara subjek laki-laki dan wanita.
Renal Insufficiency
Pada pasien hipertensi dengan
gangguan ginjal, konsentrasi serum candesartan mengalami peningkatan. Setelah
pemberian dosis berulang, AUC dan Cmax menjadi dua klai lipat pada pasien
dengan gangguan ginjal berat (kreatinin kliren < 30 mL/min/1.73m2)
dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Farmakokinetik candesartan
pada pasien hipertensi yang mengalami hemodialisa sama dengan pasien hipertensi
dengan gangguan ginjal berat. Candesartan tidak dikeluarkan selama hemodialisa.
Pada pasien gagal jantung dengan
gangguan ginjal, AUC 0-72 jam adalah 36% dan 65% lebih tinggi pada gangguan
ginjal ringan dan sedang, secara keseluruhan. Cmax 15% dan 55% lebih tinggi
pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang.
Hepatic Insufficiency
Farmakokinetik candesartan pada
pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang dibandingkan dengan orang normal
pada pemberian dosis tunggal oral 16 mg candesartan. Peningkatan AUC
candesartan 30% pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A) dan 45%
pada pasien dengan gangguan hati sedang (Chid-Pugh B). Peningkatan Cmax
candesartan 56% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan 73% pada pasien
dengan gangguan hati sedang.
Heart Failure
Farmakokinetik candesartan linear
pada pasien dengan gagal jantng (NYHA kelas I dan III) setelah pemberian
candesartan dengan dosis 4,8 dan 16 mg. Setelah pemeberian berulang, AUC
menjadi dua kali lipat pada pasien ini dibandingkan dengan pasien yang lebih
muda dan sehat. Farmakokinetik pada pasien dengan gangguan jantung sama dengan
pasien geriatri yang sehat.
FARMAKODINAMIK
Candesartan menghambat efek
angiostensin II tergantung pada dosis. Setelah pemberian 1 minggu dosis 8 mg
candesartan satu kali sehari, efek inhibisinya adalah sekitar 90% pada
konsentrasi puncak, dengan inhibisi yang masih bertahan 50% selama 24 jam. Konsentrasi
plasma angisotensin I dan angiostensin II dan Plasma Rennin Activity (PRA), meningkat
tergantung dari dosis setelah pemberian oral dan pengulangan dosis candesartan
pada psubjek sehat, hipertensi, dan gagal jantung. Aktivitas ACE tidak berubah
pada subjek sehat setelah pemberian candesartan berulang. Pemberian dosis
candesartan satu kali sehari sampai 16 mg pada subjek sehat tidak mempengaruhi
konsentrasi aldosteron plasma, tetapi menurunkan konsentrasi plasma aldosteron
ketika diberikan pada dosis 32 mg pada pasien hipertensi. Disamping efek
candesartan terhadap sekresi aldosteron, sedikit efek terhadap Natirum serum
juga ditemukan.
Hypertension
Uji multiple dosis
pada pasien hipertensi, tidak ada perubahan yang signifikan secara klinik dalam
fungsi metabolic, termasuk tingkat kolesterol total, trigliserida, glukosa atau
asam urat serum. Dalam 12 minggu penelitian dari 161 pasien diabetes tipe 2 dan
hipertensi, tidak terjadi perubahan kadar HbA1c.
Heart Failure
Pada pasien gagal jantung, pemberian
candesartan lebih besar atau sama dengan 8 mg menurunkan tahanan vaskuler
sistemik dan tekenan kapiler pulmonary.
Dosis
Tekanan Darah
dosis yang memberikan respon
terhadap tekanan darah adalah 2-32 g. dosis umum yang direkomendasikan adalah
dimulai dengan dosis 16 mg satu kali sehari ketika diberikan sebagai terapi
tunggal pada pasien yang tidak mengalami penurunan volume tubuh. Candesartan
bisa diberikan satu atau dua kali sehari dengan total dosis harian 8 sampai 32
mg. dosis yang lebih besar tidak menunjukkan efek yang lebih besar. Kebanyakan efek antihipertensiv diperoleh
dalam 2 minggu, dan penurunan tekanan darah maksimal terjadi dalam 4-6 minggu.
Pediatric Hypertension 1 to < 17
Years of age
Bisa diberikan satu atau dua dosis terbagi. sesuaikan dosis
berdasarkan respon tekanan darah. Untuk pasien yangmengalami penurunan volume
tubuh (seperti pasien yang diterapi dengan diuretic, terutama pasien yang
mengalami gangguan ginjal) pertimbangkan untuk meberikan dosis yang lebih
kecil.
Children
1 to < 6 years of age
Range dosis adalah 0.05 sampai 0.4 mg/kg per hari. dosis awal yang direkomendasikan
adalah 0.20 mg/kg (suspense oral).
Children 6 to < 17 years of age:
Untuk anak dengan berat kurang dari 50 kg, range dosisnya aldah 2-16
mg per hari. dosis awal yang dianjurkan 4 sampai 8 mg. untuk yang beratnya
lebih dari 50 kg, range dosisnya adalah 4 sampai 32 mg per hari. dosis awal
yang direkomendasikan adalah 8 sampai 16 mg. dosis di atas 0.4 mg/kg (1 sampai <
6 tahun) atau 32 mg (6 sampai <17 diuji="diuji" pada="pada" pasien="pasien" pediatric.="pediatric." span="span" tahun="tahun" telah="telah">17>
Dosing Considerations in Special Populations
Penggunaan pada wanita hamil
Data mengenai penggunaan Candesartan pada wanita hamil
sangat terbatas. Data tersebut tidak cukup untuk menyimpulkan mengenai risiko
potensial pada fetus ketika menggunakan Candesartan selama trimester pertama.
Pada manusia, perfusi ginjal pada fetus, yang tergantung pada perkembangan
sistim renin-angiotensin-aldosteron, dimulai pada trimester kedua. Oleh karenanya,
risiko pada fetus meningkat jika Candesartan diberikan selama trimester kedua
dan ketiga kehamilan. Obat yang bekerja secara langsung terhadap sistim
renin-angiotensin ketika diberikan pada wanita hamil pada trimester kedua dan
ketiga dapat menyebabkan kelainan pada fetus dan neonatus (hipotensi, disfungsi
ginjal, oliguria dan/atau anuria, oligohidramnion, hipoplasia tengkorak,
retardasi pertumbuhan intrauterin) serta menyebabkan kematian.
Kasus seperti hipoplasia paru-paru, wajah yang abnormal dan
kontraktur anggota badan juga pernah dilaporkan. Studi terhadap binatang dengan candesartan
cilexetil memperlihatkan kelainan ginjal pada fetus dan neonatus. Mekanismenya
dipercaya terkait dengan efek farmakologi terhadap kerja sistim
renin-angiotensin-aldosteron. Berdasarkan
informasi diatas, Candesartan tidak boleh digunakan selama kehamilan. Jika
diketahui hamil selama pengobatan maka hentikan penggunaan Candesartan.
Penggunaan selama masa
menyusui :
Tidak diketahui apakah candesartan diekskresikan pada air susu ibu.
Tetapi penelitian pada tikus, candesartan diekskresikan melalui air susu tikus.
Karena berpotensi untuk menimbulkan efek samping pada bayi yang menyusu, maka
Candesartan tidak boleh diberikan selama menyusui.
INTERAKSI OBAT
Tidak ada interaksi obat yang signifikan yang dilaporkan
pada terapi dengan candesartan cilexetil yang diberikan bersama obat lain
seperti glyburide, nifedipine, digoxin, warfarin, hydrochlortiazide dan
kontrasepsi oral pada volunteer yang sehat, atau pemberian bersama enalapril
pada pasien gagal jantung( NYHA kelas II dan III). Karena candesartan tidak
dimetabolisme secara signifikan oleh system enzim cytochrom P450 dan pada
konsentrasi terapi tidak memberikan pengaruh pada enzim P450, maka interaksi
dengan obat yang menghambat atau dimetabolisme oleh enzim tersebut tidak
diharapkan.
Pada pasien geriatric, kekurangan cairan (termasuk terapi dengan
diuretic), pemberian NSIDs termasuk pemberian penghambat COX2 yang selektif,
bersama dengan angiostensinII reseptor antagonis, termasuk candesartan, bisa
mengakibatkan penurunan fungsi ginjal, dengan kemungkinan terjadinya gagal
ginjal akut, efek ini biasanya bersifat reversible. Monitor secara berkala
fungsi ginjal pasien yang menerima candesartan bersama dengan NSID. Efek anti
hipertensi angiostensin II reseptor antagonis, termasuk candesartan akan
dilemahkan oleh NSID termasuk COX2 selektif.
Peningkatan kosentrasi serum litium secara reversible dan terjadinya
toksisitas dilaporkan selama penggunaan litium besama dengan ACE inhibitor, dan
hal yang sama terjadi dengan angiostensin II reseptor antagonis.
PERINGATAN
1. Toksisitas
pada janin
Kategori
pada kehamilan : D
Penggunaan
obat yang bekerja terhadap system rennin angiostensin selama trimester 2 dan 3
kehamilan akan mengurangi fungsi ginjal pada janin dan meningkatkan morbiditas
dan mortalitas pada janindan bayi baru lahir. Pembentukan oligohydramnios
dihubungkan dengan terjadinya hipoplasia pada janin dan deformasi otot. Efek
samping yang potensial terjadi pada bayi yang baru lahir adalah hipoplasia,
anuria, hipotensi, gagal ginjal dan kematian. Jika kehamilan terdeteksi
dianjurkan untuk penghentian konsumsi obat golongan ini.
2. Morbiditas
pada bayi
Pasien
dengan usia dibawah satu tahun tidak boleh diberikan candesartan. Obat yang
bekerja langsung pada system rennin angiostensin dapat memberikan efek buruk
pada perkembangan ginjalnya.
3. Hypotensi
Pada
pasien dewasa dan anak-anak dengan pengaktifan system rennin angiostensin atau
pasien yang rendah natrium ( pengobatan dengan diuretic) hipotensi simptomayik
dapat terjadi.
4. Gangguan
fungsi hati
Berdasarkan
data farmakokinetik, dimana peningkatan secara signifikan AUC (Area Under
Curva) Candesartan dan konsentrasi maksimum di dalam darah pada pasien dengan
kerusakan hati sedang, maka dosis wal yang lebih rendah harus dipertimbangkan
pada pasien dengan kerusakan hati.
5. Penurunan
fungsi ginjal
Sebagai
konsekuensi dari penghambatan system rennin-angiostensin-aldosteron, yaitu
perubahan fungsi ginjal, dapat diantisipasi pada beberapa individu dengan
pemberian terapi candesartan. Pada pasien yang fungsi ginjalnya bergantung
pada aktivitas system
rennin-angiostensin-aldosteron (pasien gagal jantung berat), terapi dengan ACE
dan angiostensin reseptor antagonis bisa menimbulkan oliguria dan/atau azotemia
progresif dan jarang terjadi gagal ginjal akut atau kematian. Dalam kasus yang
sama dapat diantisipasi pada pasien dengan pemberian terapi candesartan. Pada
pasien gagal jantung yang diterapi dengan kandesartan, peningkatan serum kreatinin
mungkin terjadi. Pengurangan dosis, penghentian terapi antidiuretik atau
candesartan mungkin diperlukan.
6. Hiperkalemia
Pada
pasien gagal jantung yang diterapi dengan candesartan, hiperkalemia mungkin
terjadi, khususnya ketika diberikan bersamaan dengan ACE inhibitor atau
diuretic hemat kalium seperti spironolakton. Selama terapi dengan candesartan
pada pasien yang gagal jantung perlu dievaluasi peningkatan kalium secara
periodic.
KEUNTUNGAN
1. Pencegahan
stroke
ARB
memperlihatkan efek positif terhadap pencegahan stroke, walaupun hasil studi
dalam area ini masih terbatas. Dalam suatu studi ACCESS ( Acute Candesartan
Cilexetil therapy in Stroke Survivors) memperlihatkan bahwa candesartan
cilexetil, dengan dosis yang dititrasi sampai dosis maksimum 16 mg/hari,
memiliki toleransi yang baik pada pasien dengan serangan stroke akut. ACCESS di
design secara random, double-blind, dikontrol dengan placebo untuk menilai
keamanannya untuk menurunkan tekanan darah pada awal serangan stroke.
Candesartan cilexetil diberikan sebagai terapi selama minggu pertama setelah
serangan stroke iskemik secara signifikan akan memperbaiki morbiditas dan
mortalitas dibandingkan dengan placebo.
- Hipertensi
Pada terapi prehipertensi, pemberian
obat ini dapat mengurangi risiko hipertensi yang dibuktikan dalam studi 4 tahun
yang dinamakan Trial of Preventing Hypertension (TROPHY). Dalam setting studi
tersebut, selama 2 tahun terapi, pasien yang diberi candesartan cilexetil 16 mg
sekali sehari ternyata dapat menunda terjadinya onset hipertensi tahap 1
setelah obat tersebut dihentikan. Secara substansial, juga didapatkan hasil
bahwa candesartan cilexetil menekan onset hipertensi tahap 1 selama dua tahun
terapi dan memperpanjang periode bebas hipertensi selama studi. Hasil studi ini
telah dipublikasikan di New England Journal Medical Maret 2006.
Pada terapi hipertensi, inilah data yang didapat dari studi
Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan (CASE-J). Studi ini
mengungkapkan efikasi obat dalam mengurangi mortalitas dan morbiditas
kardiovaskular pada pasien hipertensi berisiko tinggi dengan membandingkan
candesartan dan amlodipine, antihipertensi golongan kalsium antagonis yang
banyak digunakan. Studi dilakukan di Jepang selama 3 tahun atau lebih. Subjek
dalam studi ini memiliki lebih dari satu faktor risiko berikut : memiliki
tekanan darah sistolik > 180 dan/- atau 110 mmHg, memiliki diabete tipe 2,
risiko serebrovaskular, risiko penyakit ginjal dan vaskular. Hasilnya, candesartan dan amlodipine secara ekual
dapat mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan risiko
tinggi dengan manajemen tekanan darah yang ketat yaitu <140 b="b" mmhg.="mmhg."> Candesartan ternyata lebih menekan progresi
disfungsi ginjal pada pasien yang mengalami gangguan ginjal, mengurangi mortalitas
total pada pasin obesitas dan mencegah onset diabetes dibanding amlodipine.
Penurunan yang lebih besar secara signifikan pada nilai left ventricular mass
index (LVMI) juga ditemui pada kelompok candesartan dibanding kelompok
amlodipine. 140>Candesartan
lebih efektif dibandingkan amlodipine dalam mencegah perburukan fungsi ginjal
pada pasien CKD.
Diantara
ARB, candesartan bersifat poten, selektivitas tinggi, (AT1). Karena ikatannya
yang kuat, dan disosiasi lama dari reseptor, candesartan memiliki efek antihipertensif
yang kuat, tergantung dosis, dan efek antihipertensifnya lama. Candesartan
tidak mempengaruhi homeostasis glukosa atau profil lipid serum dan efektif
dalam menurunkan tekanan darah dan microalbuminuria pada pasien hipertensi
dengan diabetes tipe 2 (Ramzi,2007).
3. Nefropati
diabetes
Peningkatan
tekanan darah sistolik berubungan dengan komplikasi dari DM, dan juga terdapat
hubungan antara perkembangan penyakit ginjal dengan tekanan darah pada pasien
dengan DM tipe II. Beberapa studi yang dilakukan menunjukkan keuntungan secara
klinik pemberian ARB secara monoterapi atau kombinasi dengan obat
antihipertensi lainnya untuk mengurangi mikroalbuminuria dan proteinuria serta
memperlambat terjadinya nefropati.
Pada
diabetes akan terjadi pelebaran membran basal glomerulus, mungkin akan mencapai
3 sampai 4 kali lipat dari ukuran normal. Ini berhubungan dengan berkurangnya
integritas membrane glomerulus dan terganggu kemmpuannya bekerja sebagai
saringan protein. Mikroalbuminuria merupakan tanda kerusakan ginjal pada pasien
dengan atau tanpa diabetes dan memprediksikan kerusakan cardiovaskular serta
terjadinya resiko kematian. Hubungan antara eksresi albumin dan resiko
cardiorenal merupakan bagian dari rangkaian dan adanya hubungan respon-dosis
antara derjat albuminuria dan risiko cardiovascular. Peningkatan laju dari
ekresi albumin di urin memprediksikan adanya kerusakan organ target, tidak
hanya terjadinya nefropati pada ginjal tapi juga kerusakan ventrikel kiri jantung dan infark miokardium,
dan stroke pada otak. Terapi hipertensi dengan ACE inhibitor dan ARB merupakan
landasan utama dalam menangani mikroalbuminuria, sama baiknya pada tahap lanjut
albuminuria klinik pada pasien diabetes tipe 1
dan tipe 2. Ada penurunan albuminuria dan tekanan darah secara signfikan
pada penerima candesartan dalam 3 dosis berbeda dibandingkan plasebo. Rata-rata
penurunan albuminuria adalah 33% untuk candesartan 8 mg, 59% untuk candesartan
16 mg, dan 52% untuk candesartan 32 mg, dibandingkan plasebo. Albuminuria
berkurang secara signifikan pada dua dosis tertinggi candesartan dibandingkan
dosis terendah. Kemampuan system renin angiostensin untuk menghambat, mencegah
atau menunda perkembangan nefropati dan disfungsi ginjal cukup baik, karena
system renal angiostensin memainkan peranan kritis pada perkembangan penyakit
ginjal kronis. Karena itu, dalam sebuah guideline, ARB merupakan terapi yang
tepat dan efisien pada pasien dengan hipertensi dan DM dari tahap awal
penyakit. Penghambatan reseptor angiotensin II oleh AT1-receptor blocker bisa
memberikan penekanan yang besar terhadap efek angitensin II yang disebabkan
oleh reseptor angiotensin I dan ini juga mungkin dilakukan oleh ACE inhibitor.
Angiotensin II mempengaruhi pertumbuhan sel dan apoptosis, inflamasi, fibrosis
dan koagulasi. Penghambatan system renin angiotensin akan menghambat efek
patofisiologi dan memberikan keuntungan pada DM dengan nefropati diabetes untuk
menurunkan tekanan darah.
4. Retinopati
diabetes
Retinopati
merupakan komplikasi yang umum terjadi pada diabetes dan bisa menyebabkan
kebutaan. Studi DIRECT (diabetic retinopathy Candesartan Trials) yang dirancang
untuk melihat apakah terapi candesartan cilexetil efektif untuk mencegah
perkembangan retinopati diabetes. Sebanyak 5000 pasien diikuti selama 3 tahun
pada satu dari 3 kelompok acak, double blind, menggunakan placebo sebagai
control pada pasien dengan DM tipe I tanpa diabetes retinopati, pasien dengan
DM tipe I dan tipe II dengan retinopati diabetes. Pasien secara random akan
menerima candesartan cilexetil 16-32 mg/hari atau placebo. Hasil yang positif
pada studi DIRECT akan menjadi perkmbangan yang sangat bernilai pada penanganan
pasien dengan diabetes
5. Pencegahan
terhadap new onset DM
Penemuan
terakhir terhadap perlambatan laju yang signifikan pada new-onset DM antara
penerima ARB pada beberapa penelitian yang menunjukkan efek ARB yang beragam
terhadap resistensi insulin. Candesartan mengurangi resiko new-onset DM pada
studi SCOPE dan 22% pada studi CHARM.
Dalam
studi EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes
Mellitus (EUCLID) menunjukkan hubungan antara system renin angiotensin dalam
terjadinya retinopati diabetes. Candesartan cilexetil merupakan antagonis
reseptor angiotensin II yang sangat poten yang memiliki efek menguntungkan terhadap
hipertensi dan jantung, ginjal dan penyakit serebrovaskular.
Anlisis
pos hoc uji klinik telah menyarankan bahwa penghambatan system RAA bisa
menurunkan onset DM. penghambatan RAAS meningkatkan pengiriman insulin dan
glukosa ke otot skeletat peripheral atau meningkatkan pelepasan insulin atau
insulin responsive, kemungkinan kedua meningkatkan konsentrasi kalium plasma,
yang menyebabkan meningkatnya sensitivitas insulin. Candesartan mengurangi
jumlah pasien yang berkembang menjadi DM (Zeeshan,2011)
6. Memperbaiki
resistensi insulin perifer
Terapi
dengan ACE inhibitor dan ARBs dapat memperbaiki resistensi insulin perifer pada
hewan dan secara klinik. Mekanisme kenapa penghambatan system renin
angiostensin aldosteron mempunyai efek yang menguntungkan dan berespon terhadap
insulin belum secara utuh dimengerti.
Perubahan sensitivitas insulin pada perifer setelah terapi dengan ARBs atau
ACEi kemungkinan terjadi karena perubahan aliran darah local menuju ketempat
pengambilan glukosa. Tetapi efek non hemodynamic juga dilaporkan. Pada tikus
tipe Zucker yang obesitas, menunjukkan bahwa pemberian ARBs yang lama akan
menghasilkan peningkatan yang signifikan dari kerja GLUT-4 pada otot polos,
pengurangan asam lemak plasma dan peningkatan respon terhadap insulin.
Disamping itu, juga terjadi peningkatan aktifitas heksokinase, enzim penting
dalam metabolisme glukosa pada otot polos.
Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa ARB menginduksi peroxisome
proliferators-activated receptor (PPARγ) yang berperan dalam mekanisme insulin
sensitizing/ antidiabetik efek dan kemungkinan mencegah dan mengobati diabetes
dan penyakit kardiovaskuler pada populasi dengan resiko besar
2 komentar:
daftar pustakanya gak ada ya.. sumbernya dari mana
to jonathan
daftar pustakanya
Anonim, 2008, Guidelines and Protocol Chronic Kidney Disease-Identification,Evaluation and Management of Patients, British Columbia Medical Asociation
Anonim. 2009. Pelayanan Informasi Obat. Jakarta: Departemen Kesehatan RI press.
Aryanti, Y., 2009, Studi Penggunaan Obat Anti Hipertensi pada Pasien Penyakit Ginjal Kronik, Buletin Penelitian RSUD Dr Soetomo Vol 11, No2
Depkes RI, 2006, Pedoman Pelayanan Farmasi (Tata Laksana Terapi Obat) untuk Pasien Geriatri, Departemen Kesehatan, Jakarta
Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M., 2005, Pharmacotherapy, 6th ed., Appleton & Lange, USA.
Katzung, 2010. Farmakologi Dasar dan Klinik . Edisi 10. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran
Martindale. 2007. The Complete Drugs Reference. Ed. 36. London, Chicago: Parmaceutical Press.
Neal, M.J., 2002, At a Glance Farmakologi Medis edisi kelima, Erlangga Medical Series, Jakarta
WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance Geneva. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO ConsultationPart 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus . 1999
Cernes, Mashavi,Zimlichman. 2011. Differential clinical profile of candesartan
compared to other angiotensin receptor blockers. Dovepress
de Zeeuw D, Remuzzi G, Kirch W. 1997. Pharmacokinetics of candesartan cilexetil in patients with renal or hepatic impairment. J Hum Hypertens. 1997 Sep;11 Suppl 2:S37-42
Khawaja Z, Wilcox C. 2011. An overview of candesartan in clinical practice. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 August ; 9(8): 975–982
L. Lin, W. E. Phillips, and R. D. Manning Jr. 2009. Intrarenal angiotensin ii is associated with inflammation, renal damage and dysfunction in dahl salt-sensitive hypertension. J Am Soc Hypertens. 2009 September 1; 3(5): 306–314
Okpechi I, Rayner B. 2010. Update on the role of candesartan in the optimal management of hypertension and cardiovascular risk reduction. Dovepress
Rosa M L D. 2010. Cardio classics revisited – focus on the role of candesartan. Dovepress
Ramzi,Sophie,Roland. 2007. Effect of candesartan cilexetil on diabetic and non-diabetic hypertensive patients: meta-analysis of five randomized double-blind clinical trials. Dove Medical Press Limited
Schmieder E, Martin S, Lang G, Bramlage P, Böhm M.2009. Review article: Angiotensin Blockade to Reduce Microvascular Damage in Diabetes Mellitus. Deutsches Ärzteblatt International⏐Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 556–62
Posting Komentar