LITIUM

LITIUM

Litum adalah logam alkali dengan berat atom 6.94, line emisi 671 nm pada fotometer nyala yang diberikan sebagai kation monovalen (Li+) untuk mengobatai penyakit gangguan bipolar (manik depresi = penyakit emosi yang sering ditemukan dan bersifat serius). Di amerika pemberian secara oral biasanya diberikan dalam bentuk garam karbonat dan garam citrate.

Walaupun obat ini telah
digunakan sejak tahun 1940 tetapi mekanisme kerja dari litium belum jelas. Teori yang berkembang antara lain; adanya kompetisi litium dengan kation lain pada reseptor, tissue sites, dopamine-receptor supersensitivity blockage, menurunkan stimulasi reseptor beta, meningkatkan sensitivitas serotonin (5-HT), asetilkolin dan GABA. (A.larry)

Farmakodinamik menurut dari buku katzung ada 3 (hal 461):

• efek elektrolit dan transport ion

Sifat litium hampir menyerupai Na . litium dapat menggantikan Na dalam membentuk aksi potensial dan dalam pertukaran Na+ melintasi membrane. Litium meghambat proses terakhir , yaitu pertukaran Li +/ Na+ menjadi semakin lambat sesudah litium dimasukkan dalam tubuh. Pada konsentrasi terapi (sekitar 1 mmol/liter) Li tidak mempengaruhi benar proses pertukaran Na+/Ca2+ atau pompa Na/KATPase.

• Efek pada neurotransmitter

Litium meningkatkan kerja serotonin, meskipun penemuan sebaliknnya. Efek pada norepineferin bermacam-macam, obat dapat menurunkan metabolisme NE dan dopamine dan efek ini dapat relevan atas kerjanya sebagai obat antimanik. Litium juga menghambat perkembangan supersensitivitas reseptor dopamine yang juga dapat terjadi pada terapi kronis dengan antipsikotik.akhirnya litium dapat meransang sintetis asetilkolin.

• efek pada second messenger (SM)

berfek pada inositol fosfat, penelitian terakhir menunjukkan perubahan kadar inositol fosfat.tetapi manfaat perubahan itu tidak jelas sebelum peranan SM inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) dan diasil gliserol (DAG) adalah SM yang penting untuk transmisi alfa adrenergic dan muskarinik. Li menghambat beberapa enzim penting dalam siklus normal fosfoinositida membrane, termasuk konversi IP2 ke IP1 (IP inositol monofosfat) dan konversi IP ke inositol. Penghambatan ini akan menghilangkan fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (PIP2) precursor membrane dari IP3 dan DAG. Jika waktu terlampaui efek transmitter pada sel akan berkurang sesuai dengan jumlah aktivitas dalam serabut yang bergantung pada PIP2. aktivitas in mungkin meningkat dalam mania, mengakibatkan depresi selektif dari sirkuit yang over aktif

FARMAKOKINETIK (katzung)

absorbsi :

sebenarnya lengkap dalam 6-8 jam, kadar puncak plasma dalam 30 menit sampai 2 jam

distribusi

dalam total air tubuh, masuk perlahan kedalam kompartemen intraseluler, VD awal 0.5L/kg meningkat 0.7-0.9 L/kg. beberapa sambungan pada tulang . tidak ada pengikatan protein
Metabolisme

tidak ada

Eksresi

Seluruhnya terjdai dalam urin, bersihan litium kira2 20% kreatinin. T1/2 kira2 20 jam.

KONSENTRASI TERAUPETIK DAN TOKSIS (a.larry)

• range taraupetik yang umum 0.6-1.5 mmol/L, karena litium adalah kation monovalen, biasanya satuan ditullis dalam mEq/L
• range terapi ini berbeda-beda tergantung kepada sitasi klinik pasien

individu yg menderita akut mania, Cp min biasanya 0.8-1 mmol/L. jika pasien tidak memberikan respon pada Cp ini, Cp bisa ditingkatkan menjadi 1.2-1.5 mmol/L

untuk penggunaan dosis maintain dalam jangka waktu yang lama biasanya rang yang digunakan 0.6-0.8 mmol/L, jika tidak memberikan respon, tingkatkan dosis sehingga Cp mjd 0.9-1 mmol/L dan pada beberapa kasus Cp bisa mencapai 1-1.2 mmol/L

• Css litium dicapai setelah 12 jam
• Ketikan Cp pasien diukur, pasien harus diberi pemahaman: konsumsi obat 2-3 hari sebelum sample darah diambil, sample darah diambil 12±0.5 setelah dosis terakhir diberikan.
• Efek samping dalam waktu pendek diamati ketika memulai pengobatan atau setelah dosis ditingkatkan termasuk kelemahan otot, letargi, polidipsi, poliuri, nocturia, headache, gangguan memori atau konsentrasi, bingung, impaire fine motor performance, tremor pada tangan. Kebanyakan ESO ini akan berkurang dengan menggunakan Li secara kontinyu
• Beberapa intervensi dibutuhkan untuk tremor, termasuk interval dosis yang lebih pendek menggunakan total dosis harian yang sama untuk menurunkan Cmax Li, menurunkan dosis Li atau pengobatan bersamaan dengan B-bloker.
• ES yang lama dari Li bisa menginduksi Diabetes incipidus, toksis renal, hipertiroid dengan atau tanpa goiter, abnormal EKG, leukositosis, perubahan pada kulit, weight gain.

Cp pada range terapi atau sedikit diatas rang terapi (1.2-1.5 mmol/L) ES: menurun memori dan konsentrasi, wakness, lock of konsentrasi, nausea, diare, vomiting, atau fatigue.

Pada konsentrasi di atas range terapi (1.5-3 mmol/L) ES: confius, giddiness, agitasi, slurred speech, letargi, blackout, ataxia, nystagmus, pandangan kabur, tinnitus (telinga berdengung), vertigo, hiperrefleksi, hipertonia, dysarthria, coarse hard tremors, dan muscle fasciculations.

Pada konsentrasi diatas 3 mmol/L terjadi toksik, sizure, membahayakan otak yang bersifat irreversible, aritmia, hipotensi, komplikasi respiratory dan kardiovaskuler, stupor, koma dan kematian

• Konsentrasi Li diatas 3.5-4 mmol/L dilaukan hemodialisis untuk mengeluarkan obat dengan cepat.

PARAMETER MONITOR KLINIK

• Tanda dan gejala penyakit bipolar (depresi dan mania)

1. depresi :

depressed affect, mod sedih, menurunnya ketertarikan dan kesenangan pada aktivitas normal, menurunkan nafsu makan, menurunkan berat, insomnia, hipersomnia, psychomotor retardasi atau agitasi, fatigue, merasa bersalah, susah berkonsentrasi dan membuat keputusan, usaha bunuh diri

2. mania

mod abnormal, grandiosity, bipolar(terdiri dari dua fase, masa depresif dan masa manis), pada masa depresif pasien mengalami segala sesuatu segala sesuatu sebagai hitam kelam, atau kelabu atau perasaannya seperti seperti mati.

Periode manis: suasana jiwa berbunga-bunga, hipereksitasi, aktivitas berlebihan.

• Secara umum onset kerja Li 1-2 minggu, dan pada 4-6 minggu diperkirakan respon terapi telah lengkap
• Sebelum diberiukan terapi initial Li, terlebih dahulu dilakukan pemeriksaan fisik yang lengkap, serum kimia secara umum, menghitung jumlah sel darah secara legkap, tes fungsi tiroid, urinalisis (osmolalitas, dan specivic gravity), screen toksikologi urin
• Test follow up setiap 6-12 bulan, serum elektorlit, serum kreatinin, (diukur 24 jam CrCl pada pasien disfungsi renal) tes fungsi tiroid, jka urin> 3L/hari, urinalisis dengan osmolality dan specific grafity harus diukur
• Cp pasien harus diukur pada pasien yang menerima pengobatan ini

PARAMETER FARMAKOKINETIK DASAR

• Dieliminasikan lebih 95% dalam bentuk tidak berunah di urin. Ion Li difilter dengan bebas pada glomerulus, 60-80% dari jumlah filter direabsorsi oleh tubulus proksimal
• Li dieliminasikan pada saliva, keringat, feces kurang dari 5%
• Clearen 20%
• Li diberikan secara oral dalam bentuk carbonat dan sitrat

Li carbonat kapsul : (150, 300, 600 mg)

Tablet rapid release (300,450mg)

Li citrate syrup 8 mmol/5mL

• BA good untuk semua jenis garam Li
• Cp mak dicapai pada 15-30 menit setelah dosis sirup diberikan

1-3 jam setelah rapid release diberikan (LiCO3 tabelt atau kapsul)

4-8 jam untuk sustained release

• Tidak ada ikatan protein plasma
• Dosis LiC)3 pada pasien dewasa dengan fungsi renal normal 900-2400 mg/hari

EFEK PENYAKIT DAN KONDISI TERTENTU PADA FARMAKOKINETIK PASIEN

• Dewasa dengan fungsi renal normal (CrCl >80ml/menit) T1/2 rata-rata 24 jam, Vd 0.9 L/kg dan Clearen 20 ml/menit untuk Li
• Selama fase mania akut , Clearen Li menigkat sebanyak 50% dengan T1/2 setengah dari normal
• Pada anak umur 9-12 tahun T1/2 rata-rata 18 jam, Vd 0.9 L/kg, clearen 40 mL/menit
• Karena filtrasi glomerulus dan CrCl menurun dengan bertambahnya umr, clearen Li menurun pada pasien eldery, T1/2 mencapai 36 jam

DISFUNGSI RENAL

Karena dieliinasikan ampir semuanya dari ginjal, kerusakan ginjal akan sangat mempengaruhi farmakokinetik Li. Laju Clearen menurun secara proporsional dengan CrCl

1. pada dewasa perbandingan Li clearen/cretinin clearen adalah 20% tetapi selama fase depresi mania meningkat menjadi 30%
2. hubungan antara fungsi renal dan Cr Li digunakan sebagai dasar untuk menghitung dosis, Cl menurun , T1/2 Li 40-50 jam pada pasien gagal ginjal

Na/ HIDRASI

Clearen Li pada pasien dipengaruhi oleh keseimbangan Na dan hidrasi cairan pada individu tersebut

Li diabsorbsi pada tubula proksimal dengan mekanisme yang sama dengan Na, jika keseimbangan Na terganggu, reabsosbsi Na meningkat, Li juga akan menigkat reabsorbsinya

Selain itu pengunaan Li dengan makanan yang mengandung kopi, teh, soft drink atau cairan lain yang mengandung kaffein dan etanol harus dihindari

Selain itu pasien juga disuruh untuk minum air yang cukup (2.5-3L/hari) untuk menigkatkan masukan cairan.

ACUT MANIA

Selma periode akut mania clearen Li menigkat sebanyak 59%

PREGNANCY DAN LAKTASI

Secara umum tidak digunakan pada trimester pertama kehamilan karena kemungkinan ada efek teratogen pada fetus. Menigkatnya filtrasi glomerulus , menigkatnya CrCl trauma pada trimester ke 3, Li melewati plasenta. Konsentrasinya di ASI 30-100%

DIALISIS/HEMOFILTRASI

Li dikeluaran dari tubuh Karena hemodialisis, peritoneal dialysis, dan artereovenahemodiafiltrasi, dengan nilai 30-50 ml/menit, 13-15ml/menit, dan 21 ml/menit

INTERAKSI OBAT

• kebnayakan obat diuretic berinteraksi dengan Li

1. thiazid menyebabkan deplesi Na dan Air, meningkatkan reabsorsi Na di tubulus proksimal sebagai kompensasi dar mekanisme. Li diserap dengan mekanisme yang sama dengan Na, reabsorsi Li menigkat, CrCl menurun 40-50% selama pengobatan dengan tiazid
2. obat diuretic lain yang bekerja ditubulus memiliki interaksi yang sama
3. walaupun ada yang melaporkan diuretic loop menyebabkan interaksi yang sama, ada juga yang melaporkan tidak ada interaksi Li dengan obat diuretic loop
4. amiloride juga dilaporkan menurunkan CrCl

• NSAID meurunkan CrCl dan menigkatkan Cp , mekanismenya mungkin NSAID menginduksi penurunan aliran darah dengan menghambat prostaglandin. Sulindac dan aspirin memberikan sedikiit atau tidak ada interaksi dengan Li
• Inhibitor ACE dang angiostensin reseptor bloker (ARBs) telah dilaporkan menghambat eliminasi Li dengan mekanisme yang belum diketahui
• SSRI dilaporkan menyebabkan hyperarousal serotonergik sindrom jika diberikan konjungsi dengan Li
• Teofilin meningkatkan CrCl sebanyak 58%, Css menurun 21%
• Jarang tapi ada beberapa interaksi Li dengan antipsychotic drug